ยีนสำคัญทำงานร่วมกันอย่างไรเพื่อสร้างผิวสุขภาพดี

ผิวหนังเป็นเกราะป้องกันเราจากเชื้อโรค การบาดเจ็บ การสูญเสียน้ำมากเกินไป ความเย็นและความร้อน แต่การกลายพันธุ์ในยีนเดี่ยวซึ่งเป็นยีนสำหรับโปรตีน p63 ทำให้เกิดโรคและรูปแบบที่ผิดปกติของผิวหนังชั้นบนสุด - หนังกำพร้า - และเนื้อเยื่ออื่น ๆ ในผิวหนังชั้นนอก ผิวสวย สิ่งเหล่านี้มีตั้งแต่มะเร็งผิวหนังไปจนถึง dysplasias ที่ทำให้เกิดการแตก เลือดออก การติดเชื้อ และการเปลี่ยนสี โฆษณา ทีมวิจัยจาก Lawrence Berkeley National Laboratory (Berkeley Lab) ของกระทรวงพลังงานสหรัฐฯ และนำโดยเพื่อนร่วมงานจากมหาวิทยาลัยแบรดฟอร์ดในสหราชอาณาจักร รวมทั้งสมาชิกจากมหาวิทยาลัยบอสตัน ได้เรียนรู้ว่า p63 ทำหน้าที่ควบคุมโปรตีน Satb1 โดยตรง ซึ่งเป็น "ตัวจัดระเบียบจีโนม" ซึ่งจะควบคุมการแสดงออกของยีนในเซลล์ต้นกำเนิดโดยการเปลี่ยนแปลงโครมาตินชั่วคราว ซึ่งเป็นโครงสร้างที่ประกอบกันเป็นโครโมโซมและมีดีเอ็นเอที่มีบาดแผลแน่น โปรตีน p63 เป็น "ตัวควบคุมหลัก" ของการพัฒนาผิวหนังเมื่อตัวอ่อนของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเติบโตขึ้น โดยทำงานร่วมกับโปรตีนชนิดอื่นเพื่อประสานการแสดงออกและช่วงเวลาของกลุ่มยีนที่ควบคุมการเจริญเติบโตและความแตกต่างของเซลล์อย่างใกล้ชิด อย่างไรก็ตาม วิธีที่ p63 ทำหน้าที่ที่ซับซ้อนนั้นยังคงเป็นปริศนา ส่วนสำคัญของคำตอบอยู่ที่ Satb1 Satb1 ค้นพบเมื่อทศวรรษที่แล้วโดยทีมที่นำโดย Terumi Kohwi-Shigematsu จาก Berkeley Lab's Life Sciences Division โดย Satb1 ทำหน้าที่เป็นเครื่องจักรระดับโมเลกุลเพื่อควบคุมการแสดงออกของยีนโดยการจับกับ DNA ของโครโมโซมที่ตำแหน่งเฉพาะ จัดเรียงใหม่เพื่อนำยีนที่จำเป็นเข้ามาใกล้กัน และคัดเลือก โปรตีนเพิ่มเติมที่จำเป็นในการถ่ายทอดยีนเหล่านั้น แสดงให้เห็นว่า Satb1 มีส่วนสำคัญในการพัฒนาทีเซลล์ของระบบภูมิคุ้มกัน ในการทำงานของทีเซลล์ และในการแพร่กระจายของมะเร็งเต้านม แต่กลไกที่ควบคุมการแสดงออกของ ยีน Satb1ในเซลล์ประเภทต่างๆ นั้นยังเป็นปริศนาพอๆ กับวิธีที่ p63 ควบคุมการพัฒนาของผิวหนัง (ชื่อยีนแตกต่างจากชื่อโปรตีน ตัวเอียง) Vladimir Botchkarev ศาสตราจารย์ด้านชีววิทยาผิวหนังและรองผู้อำนวยการศูนย์วิทยาศาสตร์ผิวหนังแห่งมหาวิทยาลัยแบรดฟอร์ด สงสัยว่ากุญแจสู่บทบาทของ p63 อยู่ที่ปัจจัยการเปลี่ยนแปลงโครมาติน เช่น Satb1 ผิวหนังของหนูที่ไม่มียีน p63 นั้นพัฒนาได้ช้าและบางกว่าหนูปกติอย่างเห็นได้ชัด จากหนูที่ "น่าพิศวง" เหล่านี้ Botchkarev สามารถเรียนรู้ได้ว่ายีนตัวใดมีการแสดงออกน้อยเกินไปและยีนใดแสดงออกมากเกินไปเมื่อขาดp63 เมื่อพบว่าSatb1อยู่ในรายชื่อของยีนที่สร้างการเปลี่ยนแปลงโครมาตินที่ขาดหายไป Botchkarev จึงติดต่อ Kohwi-Shigematsu เพื่อนำห้องแล็บร่วมกับเพื่อนร่วมงานจากมหาวิทยาลัยบอสตัน เพื่อร่วมกันศึกษาความเชื่อมโยงที่เป็นไปได้ของ p63 และ Satb1 ในการพัฒนาผิวหนัง Kohwi-Shigematsu กล่าวว่า "ความเชี่ยวชาญของทีมงานของเราในด้านผิวหนังและชีววิทยาของ Satb1 นำไปสู่สองสิ่งแรกที่สำคัญ: เราได้กำหนดบทบาทสำคัญของ Satb1 ในการพัฒนาผิวหนัง และเป็นครั้งแรกที่เราระบุโปรตีน p63 ที่ควบคุม Satb1 เอง" ทีมงานได้เผยแพร่ผลงานของพวกเขาในJournal of Cell Biology เข้าใต้ผิวหนัง หนังกำพร้าเป็นเกราะป้องกันที่แยกร่างกายออกจากโลกภายนอก ชั้นที่ลึกที่สุดในห้าชั้นประกอบด้วยเซลล์ต้นกำเนิดที่สร้างเคอราติโนไซต์ ซึ่งเป็นเซลล์ผิวหนังที่พบมากที่สุด สิ่งเหล่านี้จะค่อยๆ เคลื่อนตัวขึ้นด้านบน ทำให้เกิดความแตกต่างเป็นเซลล์ที่มีคุณสมบัติแตกต่างกันในชั้นบนของผิวหนังชั้นนอก และในที่สุดก็จะหลุดลอกออก ซึ่งเป็นกระบวนการต่อเนื่องในมนุษย์ที่ต้องใช้เวลาสองสัปดาห์หรือมากกว่านั้น ในแต่ละระดับใหม่ keratinocytes จะสะสมโปรตีนเคราตินที่เหนียวแน่นมากขึ้น เคราตินและโปรตีนอื่น ๆ ก่อตัวเป็นเส้นใยที่เริ่มเชื่อมต่อกัน เซลล์จะแข็งทื่อ สูญเสียนิวเคลียสและโครงสร้างภายในอื่นๆ และในที่สุดก็โปรแกรมตัวเองให้ตาย ผิวหนังชั้นบนสุดก่อตัวเป็นปราการอันแข็งแกร่ง ทำจากเซลล์ที่ตายแล้วซึ่งเรียงตัวกันเหมือนกระเบื้อง ในทุกขั้นตอนของกระบวนการ ต้องเปิดและปิดยีนที่เหมาะสมเพื่อควบคุมการส่งสัญญาณของเซลล์ การยึดเกาะของเซลล์ เมแทบอลิซึม และการถอดรหัสของยีน ในหนู ยีนเหล่านี้จำนวนมากจับกลุ่มกันในบริเวณโครโมโซมที่จำเพาะต่อการแสดงออกของเคราตินและโปรตีนที่เกี่ยวข้อง และในบริเวณที่เรียกว่า "epidermal differentiation complex" โปรตีนที่เข้ารหัสโดยยีนในกลุ่มนั้นจำเป็นต่อกระบวนการทำให้แกร่งขึ้นหรือกลายเป็นข้าวโพด (คำนี้หมายถึง "การสร้างฮอร์น") ซึ่งห่อหุ้มเซลล์ที่จำเป็นต่อเกราะป้องกันผิว ชุดประกอบยีนเหล่านี้เป็นเพียงการจัดเรียงที่ Satb1 ควบคุมในระบบอื่นโดยการเปลี่ยนแปลงโครมาติน อย่างไรก็ตาม Satb1 ไม่ได้จับกับ DNA ใกล้กับจุดที่การถอดความของยีนเริ่มต้นเสมอไป โดยปกติแล้วจะงอและพับโครมาตินเพื่อนำกลุ่มยีนที่เหมาะสมมารวมกัน ดังนั้น เมื่อ Satb1 เชื่อมโยงกับไซต์ใดไซต์หนึ่ง ยีนที่อยู่ห่างออกไป 200,000 คู่เบสอาจถูกเปิดใช้งาน หนูที่น่าพิศวงสองชนิดซึ่งไม่มี ยีน p63หรือSatb1แสดงผลกระทบที่คล้ายคลึงกันต่อการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับผิวหนังของพวกมัน และพวกมันมีปริมาณโปรตีนชนิดเดียวกันที่เกี่ยวข้องกับการรวมเซลล์ที่ลดลง หนูที่น่าพิศวงทั้งสองชนิดมีผิวหนังที่บางกว่า ผลกระทบของp63 ที่ขาดหายไป ต่อการแสดงออกของยีนจำนวนมากนั้นใกล้เคียงกับSatb1 ที่ขาดหายไปมาก ซึ่งบ่งชี้ให้นักวิจัยเห็นว่าSatb1มีบทบาทสำคัญในการพัฒนาผิวหนังในฐานะยีน "ปลายน้ำ" ของโปรตีน p63 ซึ่งเป็นเป้าหมายหลักของมัน กิจกรรม. ชุดการทดสอบแสดงให้เห็นว่า p63 ควบคุมยีนSatb1 โดยตรง การทดสอบขั้นสุดท้ายเป็นสิ่งที่ชี้นำมากที่สุด หากการขาดp63ทำให้หนังกำพร้าบางลง ขาดการเจริญเติบโตของเซลล์ และการลดลงของโปรตีนที่สำคัญ เช่น ลอริกริน (ซึ่งจำเป็นต่อการสร้างเปลือกแข็งของเซลล์ผิวชั้นนอกสุด) Satb1 จะสามารถย้อนกระบวนการเสื่อมนี้ได้หรือไม่ ? นักวิจัยใช้ไวรัสเพื่อขนส่ง ยีน Satb1ไปยังตัวอย่างผิวหนังจากหนูที่น่าพิศวงp63 ผลที่ได้คือความหนาของผิวหนัง การเพิ่มจำนวนเซลล์ และระดับลอริครินเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ ทีมวิจัยสรุปว่า Satb1 สามารถฟื้นฟูผิวหนังชั้นนอกปกติบางส่วนในหนูที่ขาด p63 ได้ Kohwi-Shigematsu กล่าวว่า "ความร่วมมือของเราในการพัฒนาผิวหนังกับห้องปฏิบัติการของ Botchkarev ซึ่งมีส่วนสนับสนุนที่สำคัญในการศึกษานี้ และเพื่อนร่วมงานคนอื่นๆ ของเราก็น่าตื่นเต้นเพราะเราได้เรียนรู้ทั้งผู้เล่นหลักคนใหม่และกลยุทธ์ใหม่ที่เซลล์ใช้เพื่อสร้างผิวหนัง: master regulator p63 ใช้ทักษะของ Satb1 ในการทำงานส่วนใหญ่" ความรู้ว่ายีนและโปรตีนที่จำเป็นเหล่านี้ทำงานร่วมกันอย่างไรถือเป็นคำมั่นสัญญาสำหรับความเข้าใจที่ดีขึ้นและความคืบหน้าในที่สุดในการจัดการกับความผิดปกติของผิวหนังที่หลากหลาย งานนี้ได้รับการสนับสนุนจากสภาวิจัยทางการแพทย์ในสหราชอาณาจักรและสถาบันสุขภาพแห่งชาติในสหรัฐอเมริกา